侠盗猎车手5的主线任务围绕三位主角迈克尔、崔弗和富兰克林展开，玩家需要在洛圣都的开放世界中完成一系列相互关联的犯罪活动。游戏采用多主角切换机制，玩家可以随时在不同角色间转换，每个角色都有独特的技能和故事线。主线任务通常包括抢劫准备、车辆偷窃、枪战追逐等环节，任务设计注重策略性和自由度，玩家可以选择不同方式达成目标。游戏初期建议优先完成富兰克林的任务以熟悉基本操作和城市环境。
主线任务的核心玩法分为几个关键部分。首先是任务触发机制，玩家需要在地图上找到蓝色M标记（迈克尔）、橙色T标记（崔弗）或绿色F标记（富兰克林）来开启新任务。部分任务需要完成前置条件，比如购买特定房产或达到一定进度。其次是任务执行过程中的多角色协同，某些大型抢劫任务要求玩家在适当时机切换角色完成各自分工。游戏还引入了特殊能力系统，三位主角分别拥有子弹时间、狂暴状态和驾驶慢动作等独特技能，合理使用这些能力可以大幅降低任务难度。
任务流程通常遵循策划-准备-执行的三阶段模式。策划阶段需要选择行动方案，A计划倾向于精密策划但成本较高，B计划则更为直接暴力。准备阶段涉及车辆改装、武器购置和人员招募等工作，这些细节会直接影响最终任务表现。执行阶段是实际游玩部分，包含驾驶、射击、潜行等多种玩法。部分任务设有金牌条件，达成这些额外要求可以获得更高奖励，但并非通关必需。
游戏中的战斗系统较为简单但富有策略性。掩体射击是主要战斗方式，玩家需要利用环境掩护并注意弹药管理。载具追逐战频繁出现，驾驶手感偏向拟真但保留了娱乐性。部分任务要求玩家操作特殊设备如起重机或直升机，这些环节都有详细的操作指引。任务失败后可以选择从检查点重试，但某些关键节点需要完全重新开始。游戏难度曲线设计合理，前期任务侧重教学引导，后期则提供更具挑战性的复杂行动。
主线剧情贯穿整个游戏体验，三位主角的命运交织构成了故事核心。任务过程中会出现多个关键抉择点，这些选择会影响后续剧情走向和最终结局。游戏允许玩家在任务间隙自由探索开放世界，参与支线活动或提升角色属性。存档系统自动记录进度，玩家可以随时通过角色住所的床铺进行手动存档。通关后仍可继续游玩未完成的内容或重玩已完结任务以追求更高完成度。
